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Allergologie générale

Etudes de prévention médicamenteuse

1. Etudes pharmacologiques

Etude START (inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in early asthma)
=> Dans cette étude randomisée en double-aveugle, 7165 patients présentant un asthme léger depuis moins de 2 ans, âgés de 5 à 66 ans et originaires de 32 pays, ont été suivis pendant 5 ans afin d’évaluer les effets sur l’évolution de l’asthme ainsi que la tolérance d’une corticothérapie inhalée au long cours à faible dose.
=> Pendant les 3 premières années, les patients répartis en 2 groupes ont été traités seulement, en 1 seule prise quotidienne, soit par budésonide (200µg/j pour les enfants < à 11 ans et 400µg/j au-delà de 11 ans) soit avec un placebo.
=> Cette période de 3 ans en double-aveugle a été suivie d’une période ouverte de 2 ans avec un traitement par budésonide.
=> Des traitements complémentaires, dont des glucocorticoïdes systémiques, pouvaient être prescrits ponctuellement, selon les besoins. Des épreuves fonctionnelles respiratoires étaient réalisées tous les 3 mois et annuellement était fait un test de provocation bronchique non spécifique.
=> Etaient notées les premières exacerbations d’asthme sévère au cours des 2 premières années et les modifications du VEMS sur les 5 années de l’étude.
=> Chez les 3597 patients du groupe budésonide, 117 ont eu 1 exacerbation d’asthme sévère (contre 198 des 3568 patients du groupe placebo), 30 ont eu au moins 2 exacerbations d’asthme sévère (contre 49 dans le groupe placebo) et 9 ont eu un épisode d’asthme aigu grave (contre 49 dans le groupe placebo). Les patients sous budésonide ont eu moins recours aux glucocorticoïdes systémiques et ont eu plus de jours sans symptômes d’asthme. Comparé au placebo, le budésonide a augmenté le VEMS de 2,24% au bout de 1 an et de 1,71% au terme des 3 ans ; après bronchodilatateur, l’amélioration était respectivement de 1,48 et de 0,88%. Chez les enfants de moins de 11 ans, la croissance sur 3 ans a été moindre dans le groupe budésonide de 1,34cm (le ralentissement de croissance a été plus important au cours de la 1ère année de traitement).
=> Pendant les 5 ans, 21 520 événements ont été notés, environ pour moitié dans chaque groupe (10,850 dans le groupe budésonide et 10,670 dans le groupe placebo). Ils ont consisté principalement en infections respiratoires, rhinites, pharyngites, bronchites, infections virales et sinusites. Les décès survenus au cours de l’étude ont été de 11 : 3 dans le groupe budésonide et 8 dans le groupe placebo ; 1 seul de ces décès était en relation avec l’asthme et ce dans le groupe placebo. Le groupe ‘’budésonide’’ a eu moins d’épisodes liés à l’asthme (162) que le groupe placebo (276). Les effets secondaires liés à la corticothérapie inhalée ont été aussi nombreux dans les 2 groupes hormis les candidoses orales plus fréquentes dans le groupe budésonide (1,2%) que dans le groupe placebo (0,5%).
=> Au total, un traitement au long cours avec de faibles doses de budésonide améliore le contrôle de l’asthme, réduit le recours aux glucocorticoïdes systémiques ainsi que le risque de survenue d’exacerbations d’asthme sévère chez des patients présentant un asthme léger récent et est bien toléré quel que soit l’âge, hormis le discret ralentissement de la croissance chez les enfants.

Etude ETAC (Early Treatment of the Atopic Child)
=> Etude multicentrique internationale (52 centres dans 13 pays), prospective, randomisée en double aveugle.
=> Elle s’est proposée de traiter durant 18 mois, par cétirizine versus placebo, des nourrissons âgés de 1 à 2 ans, atteints de dermatite atopique, ayants des antécédents familiaux d’atopie mais pas d’antécédents personnels de sifflements. Le suivi des enfants s’est déroulé durant les 18 mois de traitement et pendant la période post-thérapeutique.
=> L’étude a débuté fin décembre 1995, 817 nourrissons ont été inclus, 121 ont été perdus de vue. Le critère de surveillance dans les 2 groupes était la survenue de symptômes d’asthme complétée par une surveillance biologique (dosage des IgE sériques totales et spécifiques vis à vis de certains allergènes).
=> L’objectif de cette étude était d’évaluer le rôle de la cétirizine (antihistaminique H1 qui inhibe notamment l’expression d’ICAM1 dans l’inflammation allergique nasale et conjonctivale et le recrutement d’éosinophiles au niveau de la peau, du nez, de l’œil et des poumons) dans la prévention primaire de l’asthme chez des enfants atteints de dermatite atopique.
=> Les résultats (Grimfeld, 2000) montrent qu’un traitement précoce chez le nourrisson à risque, porteur d’une dermatite atopique :

- a réduit de moitié le risque de développer un asthme chez les nourrissons sensibilisés aux pollens de graminées et/ou aux acariens de la poussière de maison ;
- cependant, il n’a pas été mis en évidence de différence globale entre les deux groupes dans la survenue d’un asthme ;
- le risque relatif pour développer un asthme n’est pas modifié par le traitement quand il existe une hyperéosinophilie (supérieure à 0,7 giga/L) ou quand il existe une sensibilisation aux phanères de chat (mais les sujets inclus dans l’étude ont conservé l’animal au domicile).

=> L’étude a montré par ailleurs :

- que la sensibilisation aux pollens de graminées chez des nourrissons est prédictive de la survenue ultérieure d’un asthme, alors que la sensibilisation à l’œuf ne l’est pas et que celle au lait de vache ne l’est que faiblement.
- que la tolérance de la cétirizine au long cours chez des nourrissons a été excellente.

Etude PREVENTIA I
=> Le but de l’étude était de savoir si la prescription d’un anti H1 (loratadine) était bien tolérée au long cours et avait des effets bénéfiques dans la diminution du nombre d’infections respiratoires puis dans la prévention du développement d’allergies respiratoires chez le jeune enfant asymptomatique, né de parents atopiques et souffrant d’infections récidivantes des voies aériennes supérieures.
=> L’étude, randomisée, en groupes parallèles et menée en double aveugle, versus placebo, a inclu 412 enfants âgés de 12 à 30 mois ayant au moins eu 5 épisodes d’infections ORL et pas plus de 2 épisodes de sifflement pendant les 12 mois précédant l’inclusion.
=> La phase I a été menée en double-aveugle pendant 12 mois. Les enfants étaient traités par loratadine 5mg/j (posologie réduite de moitié pour les enfants âgés de 24 mois ou moins) ou par placebo. La phase II a consisté en une observation toujours en double aveugle mais sans traitement.
=> Les résultats ont montré une diminution significative du nombre d’infections respiratoires, identique dans les 2 groupes. Pendant la phase I, les épisodes respiratoires aigus ont été moindres dans le groupe loratadine. La tolérance du médicament a été bonne, sans effets secondaires notables.

2. Etudes d’immunothérapie allergénique

Etude PAT (Preventive Allergy Treatment)
=> Elle a consisté à traiter par immunothérapie allergénique sous-cutanée des enfants de 6 à 14 ans, porteurs d’une rhino-conjonctivite allergique saisonnière, et à analyser l’incidence de la survenue d’asthme et d’HRB.
=> L’étude a duré 3 ans et a réuni 205 enfants allergiques aux pollens de graminées ou de bouleau et présentant essentiellement une rhino-conjonctivite allergique saisonnière. Lors de l’inclusion dans l’étude, 20% des enfants présentaient un asthme intermittent à la saison pollinique. Les enfants ont été répartis en groupe traité par immunothérapie allergénique et groupe contrôle non traité. Les traitements médicamenteux consistaient en anti-histaminiques H1 (loratadine, lévocabastine), cromoglycate sodique et budésonide par voie nasale.
=> L’asthme a été évalué cliniquement et par peak-flow ; des tests de provocation bronchique à la métacholine ont été pratiqués pendant la saison pollinique ainsi que pendant l’hiver.
=> Les résultats au bout de 3 ans ont montré d’une part que, parmi les enfants sans symptômes d’asthme à l’inclusion dans l’étude, ceux qui étaient traités par immunothérapie présentaient, de façon statistiquement significative, 2,5 fois moins de manifestations d’asthme que les enfants du groupe contrôle, et d’autre part que les tests de provocation bronchique à la métacholine s’amélioraient dans le groupe traité.
=> Cet effet à 3 ans est retrouvé inchangé à 5 et 10 ans.

Etude Holt (2013)
=> 75 enfants âgés de 12-30 mois, à haut risque allergique (famille atopique, déjà sensibilisés à au moins un allergène alimentaire et souffrant d’eczéma) mais non sensibilisés aux allergènes inclus dans le traitement (IgE spécifiques <0,35 kU/L) ont été randomisés, dans 3 centres (Perth, Melbourne, New York), en double aveugle contre placebo, pour recevoir pendant 1 an une solution d’immunothérapie sublinguale (mélange Dermatophagoides pteronyssinus et farinae, chat et phléole des prés).
=> Un volume de 3x200µL (3,75 µg d’allergènes majeurs Der p 1, 3,75 µg Der f 1, 11,3 µg Fel d 1 et 15 µg Phl p 5) était déposé sous la langue tous les jours, mais maintenir la solution 2-3 minutes en bouche s’est avéré impossible.
=> Cette étude a été interrompue (100 enfants par bras étaient initialement prévus) du fait d’une analyse intermédiaire négative à 6 mois.
=> A la fin de l’année, 88% des enfants traités étaient sensibilisés à au moins un des 3 allergènes utilisés vs 76% dans le groupe placebo. 16% étaient asthmatiques dans les 2 bras.

Etude Zolpiki (2015)
=> 111 enfants âgés de moins de 1 an, non sensibilisés mais à haut risque allergique (≥ 2 parents de premier degré souffrant d’allergies) ont été randomisés (parmi 1335 évalués), dans 2 centres anglais, en double aveugle contre placebo, pour recevoir pendant 1 an une solution d’immunothérapie sublinguale d’acariens (Dermatophagoides pteronyssinus et farinae, ALK).
=> La dose de 2000 unités standard par jour (11 µg d’allergènes majeurs Der p 1, Der f 1, Der p 2) a été utilisée mais divisée en deux prises journalières du fait du volume trop important que représenterait une seule dose par jour chez un nourrisson.
=> Un des 2 critères principaux (réduction du taux de sensibilisation à 1 an à n’importe quelle source d’allergènes) était positif (5% dans le groupe traité vs 13% dans le groupe placebo). Aucun effet n’a été noté sur le taux de sensibilisation aux acariens (3% dans le groupe traité vs 4% dans le groupe placebo), l’eczéma (9% vs 14%), les sibilances, les allergies alimentaires.

Etude GAP (Grazax® Asthma Prevention)
=> 812 enfants âgés de 5-12 ans de 11 pays européens, souffrant de rhinite allergique aux pollens de graminées mais pas d’asthme ont été traités par un comprimé d’immunothérapie allergénique sublinguale en double aveugle contre placebo, pendant trois ans et analysés 2 ans après l’arrêt du traitement (Valovirta 2011).
=> Il n’y a pas eu de différence significative sur le critère principal (temps au premier diagnostic de trouble ventilatoire obstructif réversible) mais de nombreuses différences concernant les critères secondaires.
=> La fréquence des symptômes d’asthme et la consommation de médicaments anti-asthmatiques ont été significativement réduites (0,66) dans le groupe traité par immunothérapie allergénique, dès l’année 2 et maintenues jusqu’à 2 ans après l’arrêt (année 5), à la fois pendant et en dehors de la saison pollinique.
=> Les symptômes de rhinoconjonctivite pendant les 5 saisons polliniques étaient significativement réduits (23-30%) dans le groupe traité par immunothérapie allergénique. La consommation médicale pour rhinoconjonctivite également.