Vous êtes ici

Allergologie générale

Rôle de l’épigénétique dans les maladies allergiques

Définition de l’épigénétique
=> L’épigénétique est l’ensemble des mécanismes moléculaires qui modulent l'expression complexe du patrimoine génétique en fonction du contexte.
=> Les modifications épigénétiques importantes d’une génération (induite par un tabagisme passif in utero par exemple) peuvent, dans certains cas, se transmettre d’une génération à l’autre sans que ces générations successives ne soient elles-mêmes soumises à l’environnement ayant induit les modifications épigénétiques initiales.
=> Les maladies allergiques, incluant l’asthme, bien qu’ayant toutes un support génétique ont des expressions physiopathologiques et cliniques (phénotypes) différentes, actuellement expliquées par les interactions gènes – environnement et donc l’épigénétique (Chogtu 2016).
=> La visualisation de l’épigénome d’une cellule ou d’un individu par les nouvelles techniques (précipitation de la chromatine et séquençage à très haut débit) permettra de visualiser les gènes actifs et ceux inactifs.
=> Les mécanismes de l’épigénétique incluent :

- la méthylation de l’ADN : la méthylation de cytosines (en 5-méthylcytosine dans les dimères C-G de l'ADN, dits îlots CpG) par des ADN méthyl-transférases est un processus réversible fortement influencé par l’environnement et permettant de réprimer certains gènes ;
- les altérations post-translationnelles des histones (méthylation, acétylation) : alors que la méthylation des lysines des histones réprime le génome, l’acétylation couplée à la méthylation des arginines l’active ;
- l’intervention des ARN non codants, notamment des micro-ARN.

Le nouveau concept de l’allergie
=> Les mécanismes immunologiques à l’origine des maladies allergiques sont de mieux en mieux compris. Ils intègrent la notion de cellules régulatrices qui influencent les classiques lymphocytes de type Th1 (« non allergique ») et Th2 (« allergique ») et plus récemment les Th17.
=> L’allergie correspond à une perte de la tolérance vis à vis d’un allergène. La tolérance modifie les concepts de prévention. prévention primaire des maladies allergiques (quel que soit l’allergène) ne repose plus sur la réduction de la charge allergénique, mais sur l¹induction de la tolérance aux allergènes.
=> Tous les allergènes ne se ressemblent pas. Les effets de la prévention sont dépendants de différents facteurs comme la nature de l’allergène (dose, intervalle, préparation), l’âge de première exposition aux allergènes, la colonisation et la perméabilité intestinale, et d’autres facteurs encore incomplètement connus.
=> La période d’intervention de certains toxiques (tabac, particules, autres oxydants par exemple) semble cruciale, et particulièrement pendant la grossesse et la toute petite enfance.

La régulation par la génétique
=> Les facteurs génétiques vont moduler les effets attendus des mesures de prévention. La prévention, pour qu’elle soit efficace, doit identifier les différents phénotypes des maladies allergiques, et s’adresser à une population ciblée.
=> Dans l’étude PARSIFAL, l’effet protecteur d’une vie à la ferme est modifié par la génétique et le polymorphisme NPSR1. Une analyse génétique a été réalisée chez 3113 enfants de la cohorte. L’analyse statistique démontre une très forte interaction entre les différents polymorphismes de 7 NPSR1, en particulier rs323922 and rs324377, les contacts réguliers avec les animaux de ferme, et les symptômes allergiques (p<0,005). L’allèle rs324377 – AA est protecteur à l’inverse de l’allèle rs324377 – CC. Deux polymorphismes additionnels (SNP546333, rs740347) semblent particulièrement importants.
=> La protection de l’asthme et des allergies apportée par la consommation de lait de ferme est modifiée par les variations génétiques de l’immunité innée de l’expression du récepteur CD14. Quatre polymorphismes du CD14 ont été analysés chez 222 enfants de 2 populations Européennes de fermiers et de non fermiers. Le génotype AA homozygote associé à l’expression du CD14/-1721 est associé à une diminution de la prévalence de l’asthme (0,18 (95% CI, 0.07-0.47), de la rhinoconjonctivite et des sensibilisations polliniques. Les effets de la consommation de lait de ferme sur l’incidence des maladies allergiques semblent influencés par des mécanismes immunitaires issus de la génétique.

Les effets de l’épigénétique
=> L’épigénétique permet de relier l’environnement et la génétique aux phénotypes des maladies allergiques.
=> La différenciation des cellules T est sous le contrôle de l’épigénétique par le biais de la méthylation de l’ADN, et de l’acétylation des histones. L’adaptation de l’épigénétique à l’environnement permet d’envisager des opportunités sur des stratégies environnementales qui iront reprogrammer l’expression des gènes dans un objectif de prévention des maladies allergiques.
=> De nombreux facteurs environnementaux, pré- et post-nataux, ont la capacité de modifier le programme épigénétique et l’expression des gènes pendant la période précoce du développement du système immunitaire.
=> Les facteurs qui augmentent la méthylation des gènes peuvent augmenter le risque d’une voie silencieuse Th1 et régulatrices qui inhibe la voie Th2 de différenciation allergique.
=> L’épigénétique est l’illustration que les changements environnementaux influencent, pendant la grossesse et les premières années de vie, le développement des maladies allergiques. La prévention doit tenir compte de ces facteurs.

En définitive, il faut aujourd’hui tenir compte de la génétique, de l’environnement et de l’épigénétique pour cibler la population relevant d’une prévention. L’objectif des recherches actuelles est d’identifier ce qui régule l’expression des gènes, ainsi que les facteurs d’exposition dans l’environnement à l’origine d’une susceptibilité aux allergies.