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Immunologie et génétique


 

PHARMACOGÉNÉTIQUE DE L'ASTHME

• A dose recommandée de médicament, certains individus vont s’éloigner de la réponse attendue, en présentant soit une diminution (ou une absence) d’efficacité, soit des effets indésirables.

• La pharmacogénétique est l'étude de l’influence du génotype sur la variabilité de la réponse à un traitement médicamenteux. Elle en est à ses balbutiements dans l'asthme et les allergies mais porte l'espoir d'une médecine plus personnalisée, permettant de mieux cibler les traitements, ce qui est avantageux en termes de réponse, d’effets secondaires (et donc d'observance) et de coût total de la thérapie. Bien que souvent utilisée comme synonyme, la pharmacogénomique a pour objet, quant à elle, l’étude des effets des médicaments sur le génome humain.

• La variabilité individuelle de la réponse à un traitement dépend :
=> de l'état physiologique (nouveau-nés, femmes enceintes, sujets âgés par exemple) ;
=> des co-morbidités (nombreuses en ce qui concerne l'asthme) ;
=> des facteurs environnementaux : tabagisme, alimentation et
=> des facteurs génétiques.

• Certains polymorphismes génétiques influencent la réponse à divers traitements ; ils concernent les gènes :
=> des transporteurs des médicaments : P-glycoprotéine ;
=> des enzymes responsables du métabolisme des médicaments : glucuronyltransférases, cytochromes P450 (le cytochrome P450 2D6 différencie par exemple les sujets en métaboliseurs

- rapides, dont l'activité enzymatique est normale (cas le plus fréquent),
- lents, avec défaut ou absence d’activité de l’enzyme
- et ultrarapides, avec activité enzymatique excessive) ;

=> des enzymes ou récepteurs cibles du médicament comme :

- le récepteur ß2-adrénergique (ADRB2) qui une fois activé relaxe le muscle lisse bronchique ; il contient 9 polymorphismes en zone codante pouvant modifier l’expression, la fonction ou la régulation du récepteur dont 2 particulièrement liés, dans certaines populations, à la présence et la sévérité de l’asthme car ils favorisent la down-regulation du récepteur (Arg16Gly, Gln27Glu) (Kelly, 2009) ; une diminution de la réponse aux ß2-mimétiques à courte action est attendue chez les patients Arg/Arg (par tachyphylaxie) ; cependant, celle-ci s’est avérée faible dans un essai clinique et ces polymorphismes n’affectent pas l’efficacité des ß2-mimétiques à longue durée d’action ;
- les protéines sur les voies de signalisation des glucocorticoïdes, notamment CRHR1 (corticotropin-releasing hormone receptor 1) et GLCCl1 (glucocorticoid induced 1) ;
- le récepteur aux anti-leucotriènes, notamment ALOX5 pour les inhibiteurs de la 5 lipoxygénase (zileuton) et LTC4S pour le montélukast.

• Les répercussions cliniques de ces variations liées au génome (notamment celles affectant le métabolisme) sont importantes lorsque la marge thérapeutique du médicament est faible ou lorsque le médicament pour être efficace doit être activé par le métabolisme.

• En ce qui concerne l'asthme, il a été montré que jusqu'à 50% des patients ne répondent pas à un traitement par ß2-mimétiques à courte durée d'action, aux anti-leucotriènes et aux glucocorticoïdes inhalés, suggérant un rôle pour certains variants génétiques.

• La stratégie adoptée a d'abord été celle des gènes candidats (ADBR2) jusqu'en 2004 (Tse, 2011, Global Atlas Asthma 2013). Cette stratégie s'est ensuite poursuivie avec la mise en évidence d'autres polymorphismes (Davis, 2015) affectant la réponse aux ß2-mimétiques (AC9, CRHR2, ARG1, GPCR5, GSNOR), aux glucocorticoïdes inhalés (CRHR1, GLCCI1, STIP1, TBX21, DUSP1, FCER2 NFKB, CHRM2, HSP8A, COL2A1) et aux anti-leucotriènes (CYSLTR2, ALOX5, MRP1, LTA4H, SLCO2B1, TBX21, PTGDR, IL13, HDAC2) et complétée par plusieurs études de criblage du génome (GLCCI1 pour la ,réponse aux glucocorticoïdes et SPATS2L pour la réponse aux ß2-mimétiques).

• Comme pour la génétique de l’asthme et des allergies, l’épigénétique joue certainement un rôle en pharmacogénétique. Toutes ces données génomiques et épigénomiques, ajoutées aux autres omics (transcriptome, protéome, métabolome, microbiome), devront être intégrées (interactome, biologie des systèmes) de façon à mieux comprendre les phénotypes de l’asthme et des allergies et la réponse aux stimuli de l’environnement et aux traitements (Davis, 2015).

Gènes

Protéines

Traitement concerné

ADRB2

récepteur ß2-adrénergique

ß2-mimétiques à courte durée d'action

ALOX5

5-lipoxygénase

Anti-leucotriènes (zileuton)

LTC4S

LTC4 synthase

Anti-leucotriènes (montélukast)

CRHR1

récepteur de type 1 au CRH

Glucocorticoïdes

GLCCI1

glucocorticoid induced 1

Glucocorticoïdes

CYP1A2

cytochrome P450 1A2

Théophyllines

• Les implications de ces découvertes en pratique clinique, comme celles de la génétique de l'asthme et des allergies en général, sont inexistantes pour l'instant. Les progrès technologiques apporteront certainement une réponse dans le futur.