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Immunologie et génétique


 

Atopie asthme et hérédité

Le facteur de risque le plus prédisposant au développement de l’atopie est l’existence de cas identiques dans une famille. Cette notion de concentration familiale est connue depuis longtemps, mais ce n'est que récemment que les progrès des outils statistiques et moléculaires de la génétique ont permis d’approcher certains gènes dits de susceptibilité de l’atopie.

• L’interaction de facteurs environnementaux et génétiques aboutit à une extrême hétérogénéité reflétant certainement la réalité clinique avec les nombreux phénotypes de l'asthme que tout clinicien connait. Ce caractère héréditaire a été démontré par des études familiales et des études sur les jumeaux.

1. Etudes familiales

• Elles sont réalisées selon 2 techniques différentes : 
=> les études dites d’agrégation familiale comparent la prévalence de la maladie dans les familles de patients à celle de familles témoins, ou de la population générale, et introduisent la notion de risque relatif ou d’excès de risque. 
=> Les études dites de ségrégation testent des modes de transmission héréditaire, en comparant le nombre réel de sujets atteints dans les familles à celui prédit selon le critère retenu. Elles donnent un chiffre statistique de vraisemblance du mode de transmission héréditaire testée pour chaque famille donnée.

• Quelques exemples célèbres sont :
=> en 1916, Cooke et Van der Veer en étudiant 504 familles, concluent que la ‘’tendance à la sensibilisation’’ se fait sur un mode autosomique dominant ; 
=> en 1954, Tips, en étudiant 99 familles, opte pour une théorie multifactorielle et suggère le rôle de plusieurs gènes transmis chacun sur un mode autosomique récessif ; 
=> en 1978, Gerrard et en 1985 Borecki confirment aussi ce caractère récessif pour les sujets à taux sérique élevé d’IgE totales ; 
=> en 1988 puis en 1992, Cookson et Hopkins évoquent l’existence d’un gène majeur de la réponse IgE transmis sur un mode autosomique dominant maternel ;
=> en 2005, Choudhry et coll. retrouvent une susceptibilité familiale à la moindre réponse au salbutamol chez des familles américaines d'origine Porto Ricaine, susceptibilité due à la présence de l'allèle Arg16 du gène ADRB2, ouvrant la voie de la pharmacogénétique de l'asthme.

• Certains sujets atopiques ont un taux bas d’IgE totales. Ceci a amené certains auteurs à proposer :
=> une transmission monogénique autosomique dominante pour les sujets ‘’faibles répondeurs’’, c’est à dire à IgE sériques totales basses ;
=> une transmission monogénique autosomique récessive pour les sujets ‘’forts répondeurs’’ à taux d’IgE sériques totales élevées.

• Ces études sont toutes dépourvues de recherches génétiques moléculaires. Leur absence de concordance est peut-être liée à l’utilisation de définitions différentes ou imparfaites de l’atopie, basées soit sur une définition clinique, soit sur une augmentation du taux des IgE sériques totales. Cette absence de concordance est également retrouvée dans les études sur la transmission génétique de l’hyperréactivité bronchique (HRB).

• Les résultats sont ainsi formels pour la rhinite allergique, la dermatite atopique, l’asthme et l’HRB et mettent bien en valeur le rôle de facteurs génétiques au sein de ces familles, bien que la composante environnementale puisse expliquer de telles agrégations et en biaise l’interprétation.

• Les études familiales se poursuivent actuellement dans différents pays du monde, car elles permettent les études génétiques moléculaires, seules capables d’approcher physiquement les gènes de susceptibilité de l’atopie.

Le risque (en%) pour qu'un enfant présente une manifestation clinique d'atopie est augmenté en présence d'une atopie familiale (d'après Bousquet et Kjellman, 1986)

2. Etudes de jumeaux :

=> Ces études familiales particulières confirment la transmission héréditaire de l’atopie et de l'asthme (dont l'héritabilité est estimée dans ces études entre 36 et 77%).
=> Elle est inversement proportionnelle à l’âge de début de la maladie, suggérant que surtout les formes de l’enfant sont génétiquement déterminées.
=> La concordance chez les jumeaux monozygotes (génétiquement identiques) est quatre fois supérieure à celle retrouvée chez les jumeaux dizygotes, elle est respectivement de 19% et de 4,8%.

• Les travaux initiaux de génétique moléculaire se sont focalisés sur les gènes de la réponse immune spécifique et non spécifique de l’allergène. Les stratégies statistiques et moléculaires de la génétique de l’asthme et de l’atopie, utilisant les marqueurs génétiques et les études de liaison, ont permis de localiser un certain nombre de gènes de susceptibilité. Ces travaux ont rapidement été complétés par des études de criblage complet du génome (genome-wide association studies GWAS des anglo-saxons).

• Les risques associés à la présence de quelques variants particuliers sont très faibles (1,10-1,60) et concernent les gênes suivants : 

1. Gènes de la réponse immune spécifique de l’allergène :

=> Les gènes de la réponse immune seraient localisés :

- soit sur le bras court du chromosome 6 (6p) dans la région HLA (en déséquilibre de liaison avec certains allèles HLA),
- soit ailleurs dans le génome, mais leur expression serait dépendante de gènes HLA. 

=> Une quarantaine de maladies à réponse immune anormale (polyarthrite rhumatoïde, diabète…) ont leurs gènes de susceptibilité localisés dans cette même région 6p.
=> La régulation de la réponse immune par le locus HLA de classe II (locus D) reste obscure. Le locus HLA D est très polymorphe, notamment dans la partie qui correspond aux régions hypervariables des gènes A et B de chaque sous-région HLA D (DR, DP, DQ). Ces zones sont importantes pour la liaison entre l’allergène et les molécules HLA D portées par les cellules présentant l’antigène.

2. Gènes de la réponse immune non spécifique :

=> Les gènes dont les produits régulent la synthèse des IgE ne semblent pas liés au système HLA.
=> Schématiquement, l’IL4 contrôle positivement la synthèse des IgE et l’IFNγ bloque l’action de l’IL4. Le gène de l’IL4 est localisé sur le chromosome 5q, celui de l’IFNγ en 12q et des études ont retrouvé une liaison statistique entre ces régions chromosomiques et l’atopie.
=> De même en ce qui concerne des marqueurs sur le chromosome 11q et la chaîne β du récepteur de forte affinité (FcεRI) pour l’IgE :

- A partir d’une définition biologique large de l’atopie et de 20 familles informatives, Cookson et Hopkins ont localisé en 1989 un gène sur le chromosome 11q12-13 (premier gène localisé dans l'histoire de la génétique de l'asthme et de l'atopie). La chaîne bêta du récepteur de forte affinité aux IgE (FcεRI-β), est localisée dans cette région et un lien statistique entre atopie et FcεRI-β a été enregistré. Une substitution de la leucine en position 181 par une isoleucine (variant FcεRI/Leu181) a été décrite, transmise selon un mode maternel et fortement associé à l’atopie. La transmission selon un mode maternel (autosomique dominant) pourrait s’expliquer par l’absence d’expression de l’allèle paternel, ou par l’influence maternelle in utero sur la maturation thymique des lymphocytes de l’enfant.
- Sur 163 patients asthmatiques étudiés, le variant Leu181 a été observé chez 25 d’entre eux dont 13 étaient atopiques. Ce lien existait avec le taux d’IgE totales et d’IgE spécifiques pour les graminées (mais pas avec le taux d’IgE spécifiques pour les acariens). La fréquence de ce variant Leu181 dans cette population d’atopiques de la région d’Oxford était donc de 15,3% alors que celle du variant Leu181/Leu183 était de 4,5% dans une population d’Australie.
- Ce travail est très discuté car il n’a pas pu être confirmé par d’autres auteurs. Les discordances pourraient être expliquées par l’hétérogénéité clinique et génétique de l’atopie et de l’asthme, et l’exposition différente aux facteurs environnementaux des sujets étudiés. L’étude de Holgate à Southampton, réalisé sur un échantillon de population générale, a retrouvé un lien entre des marqueurs dans cette région 11q et des scores d’atopie et avancé un rôle pour un autre variant du FcεRI-β, dit variant E237G, retrouvé dans 3,5% de leur population.

=> Une association a enfin été retrouvée entre les marqueurs sur la chaîne α du TCR (récepteur des lymphocytes T), localisée sur le chromosome 14, et la sensibilisation à Der p1 (allergène majeur de l’acarien Dermatophagoïdes pteronyssimus), Fel d1 (allergène majeur du chat) et aux graminées, dans des familles informatives anglaises et australiennes.
=> D'autres gènes des réponses Th1 et Th2 ont été associés à l'asthme depuis : GATA3, TBX21, IL4, IL4RA, STAT6, IL12B, IL13, IFNG, IFNGR1.

3. Autres gènes :

=> Les études de criblage du génome ont permis de localiser d'autres gènes de susceptibilité de l'asthme et des allergies. Ils codent pour des protéines impliquées dans :

- la reconnaissance de l'environnement infectieux (CD14, TLR2, TLR4, TLR6, NOD1),
- le remodelage (ADAM33, COL6A5, DPP10, GPRA),
- le tonus (ADRB2, CHRNA3/5, PDE4D, NOS1) des voies aériennes,
- les fonctions barrière de l'épithélium (FLG, DEFB1, CC16, CCL5, -11, -14, -26),
- l’inflammation non-Th1/2 (IL18, IL18R1, LTC4S, ALOX-5).

=> Plusieurs gènes ont été localisés précisément ; d’autres sont attendus :

Gènes localisés

Position

Phénotypes

Fonction des gènes

ADAM33*

20p13

Asthme sévère
HRB

Métalloprotéinases

DPP10*

2q14.1

Asthme

Dipeptidylpeptidase
(clive les cytokines)

COL6A5*

3q21

Dermatite atopique

Collagène

IRAK3*

12q14

Asthme

Transducteur de signaux via Toll/IL1

PHF11*

13q14.3

Asthme sévère
IgE totales

Facteur de transcription

GPRA*

7p14.3

Asthme

IgE totales

Récepteur couplé à une protéine G (fonction ?)

ORMDL3*

17q21.1

Asthme de l'enfant

Protéine transmembranaire liée au réticulum endoplasmique (fonction ?)

VDR*

12q12-q14

Asthme

Récepteur à la vitamine D

PDE4D*

5q12

Asthme

Phosphodiestérase

CYFIP2*

5q33.3

Asthme

?

IL6R

1q21.3

Asthme

Récepteur à l’interleukine 6

OPN3/CHML*

1q43

Asthme

Régulateur de sérine/thréonine phosphatases

HLAG

6p21.33

Asthme de l'enfant

Présentation de l'antigène

CDHR3*

7q22.2

Asthme de l’enfant

Récepteur cellulaire au rhinovirus C

*ADAM 33 : A desintegrin and metalloproteinase 33
*DPP10 : Inactive dipeptidyl peptidase 10
*COL6A5 : Collagen type VI alpha 5
*IRAK3 : Interleukin-1 receptor-associated kinase 3
*PHF11 : PHD zinc finger
*GPRA : G protein-coupled receptor for asthma susceptibility
*ORMDL3 : Orosomucoid like 3
*VDR : Vitamin D receptor
*PDE4D : Phosphodiestérase 4D
*CYFIP2 : Cytoplasmic FMR1 (fragile X mental retardation)-interacting protein 2
*OPN3/CHML : Opsin 3 / CHM (choroideremia) like, Rab escort protein 2
*CDHR3 : Cadherin-related family member 3

=> Aucun n’intègre actuellement l’hétérogénéité de la maladie et des relations gènes-environnement.