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Immunologie et génétique


 

RELATIONS GÈNES - ENVIRONNEMENT

• Malgré les efforts importants développés en matière de génétique de l'asthme et de l'atopie (plus de 20 études de criblage du génome, une cinquantaine d'équipes dans le monde entier, plus de 700 gènes associés dont une dizaine positionnés avec un impact potentiel), au maximum 1/3 de la génétique de l'asthme est expliqué à ce jour, le risque accru associé à la présence d'un variant particulier est très faible (<1,5) et aucun médicament nouveau, aucune prédiction utile, aucune avancée substantielle dans la compréhension de la physiopathologie n'ont vu le jour.

• Cette héritabilité dite manquante ou cachée est observée dans l'étude génétique de bien d'autres traits et maladies complexes; elle doit faire repenser la stratégie de recherche dans ce domaine et pourrait s'expliquer (Manolio, 2009) par :
=> l'existence de nombreux autres variants à découvrir ;
=> l'interaction entre plusieurs variants génétiques (épistasie) ;
=> la présence de variants structurels ou de variants rares à fort effet, notamment en présence de facteurs environnementaux spécifiques, (présents chez moins de 0,5% de la population, donc trop peu fréquents pour être capturés par les études de criblage qui requièrent un p <10-8) ;
=> les interactions gènes - environnement.

• Asthme et atopie résultent d’interactions complexes entre des facteurs endogènes (génétiques…) et exogènes (environnementaux), qui sont, à des périodes variables de la vie, facilitateurs ou protecteurs :
=> in utero : tabagisme maternel, asthme maternel, sexe masculin, facilitent ;
première année de vie : contact avec les animaux de la ferme, avoir un chien à la maison, être mis en crèche, boire du lait entier, protègent ;
=> 3-5 premières années de vie : tabagisme passif, épisodes de sibilances pendant les infections virales respiratoires (principalement à rhinovirus et VRS), sensibilisations allergéniques, facilitent ;
=> au-delà de 6 ans : sexe féminin, surpoids et obésité, certaines pollutions et expositions professionnelles, facilitent.

• Les premiers exemples d'interactions gènes - environnement sont (Ober, 2011 ; Ober, 2016) :
=> Exposition microbienne, endotoxines et variant CD14 (récepteur à l'endotoxine) : le variant -159T CD14 est associé à un risque accru d'asthme et d'allergies chez les sujets fortement exposés (endotoxines dans la poussière de maison, travail en animaleries, avoir un animal à la maison dès la naissance, contact avec les animaux de la ferme) et le variant -159C CD14 chez les sujets non exposés (l’allèle C est protecteur chez les sujets fortement exposés, particulièrement tôt dans la vie, et augmente le risque chez ceux faiblement exposés).
=> Tabagisme et divers variants génétiques : les liens entre tabagisme passif, asthme (et HRB) et génétique sont retrouvés pour des marqueurs en 1p (GSTM1), 1q, 2q (IL1RN), 3p, 4q, 5q (IL13), 6p (TNF), 17p, 17q21, 20p (ADAM33) chez les enfants exposés et 1q, 5p, 6p, 9q, 17p, 17q, 19p chez les enfants non exposés.
=> Asthme de l’enfant, sibilances, infection à rhinovirus et 17q12.21.
=> Asthme maternel et variants HLA : le risque d'asthme est accru en présence du variant -964G HLAG dans les familles dont la mère est asthmatique et du variant -964A HLAG dans les familles dont la mère n'est pas asthmatique.
=> Sexe et variants TSLP.

• Les mécanismes par lesquels l'environnement influence les gènes appartiennent au domaine de l'épigénétique. Ils regroupent tous les phénomènes de modification du patron d'expression des gènes sans modification de la séquence nucléotidique et sont transmissibles d'une génération à l'autre. Ce sont par exemple :
=> les modifications chimiques de l'ADN : la méthylation de cytosine en 5-méthylcytosine dans les dimères C-G de l'ADN (dits îlots CpG) inactive les gènes alors qu'une faible méthylation se traduit le plus souvent par une forte expression du gène ;
=> les modifications chimiques de la chromatine : la méthylation des histones au niveau de résidus lysines entraîne une fermeture de la chromatine alors que leur acétylation entraîne une ouverture de la chromatine permettant ainsi la transcription de l'ADN ;
=> l’intervention des ARN non codants, notamment les microARN.