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Immunologie et génétique


 

Médiateurs de l'inflammation

• Toutes les cellules participant à l’inflammation sont capables de sécréter divers médiateurs cytotoxiques et/ou effecteurs et amplificateurs de la réponse immunologique.

Principaux médiateurs sécrétés par les principales cellules inflammatoires
Types cellulaires Cytokines Enzymes Systèmes d’activation plasmatique Métabolites de l’acide arachidonique Radicaux libres de l’oxygène Autres
Lymphocytes Th1 IL2, IL3, GM-CSF, TNFα, TNFβ, INFγ          
Lymphocytes Th2 IL3, IL4-6, IL10, IL13, GM-CSF, TNFα          
Mono-macrophages IL1α et β, IL6, IL8, IL10, IL12, INFγ, GM-CSF, MIP2, MCP1-3, MIP1α et β PDGF, EGF, β FGF… - Lysozyme
- Hydrolases acides (cathepsine, phosphatese acide, arylsulfatase…)
- Protéases neutres (collagénase, élastase, activateur du plasminogène…)
Complément (C1, C4, B, D) - Prostaglandines (PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2)
- Leucotriènes (LTB4, LTC4, LTD4)
- Autres (TXA2, 5HETE, PAF)
H2O2, O2.OH-, 1O2 - NO
- Transferrine
- Régulateurs enzymatiques (inhibiteur de l’activateur du plasminogène, α2-macroglobuline, α1-antitrypsine…)
- Neuropeptides (pré-SP)
Neutrophiles IL1, IL13, TNFα, GM-CSF - Hydrolases acides (cathepsine G, arylsulfatase…)
- Protéases neutres (collagénase, élastase…)
- Myéloperoxydase
 
Leucotriènes (LTB4) H2O2, O2.OH- - Lysozyme
- Lactoferrine
- Protéines cationiques
- Défensines
Eosinophiles IL1α, IL2-6, IL8, GM-CSF, TNFα, INFγ, TGFα et β - Hydrolases acides (arylsulfatase…)
- Protéases neutres (élastase…)
- Peroxydase, EPO
 
- Prostaglandines (PGE2)
- Leucotriènes (LTC4, LTD4)
- Autres (TXA2, PAF)
H2O2, O2.OH- - Médiateurs cytotoxiques (MBP, ECP, EDN)
- Neuropeptides (VIP, SP)
Basophiles IL1, IL3-6, IL8, IL13, TNFα, GM-CSF Protéases neutres (kallikréine-like)
 
Leucotriènes (LTC4)
 
- Histamine
- Protéoglycanes
Mastocytes IL1, IL3-6, IL8, IL13, TNFα, GM-CSF - Hydrolases acides
- Protéases neutres (tryptase, chymase…)
 
- Prostaglandines (PGD2)
- Leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4)
- Autres (PAF)
 
- Histamine
- Protéoglycanes
- Sérotonine

 

• Les cellules communiquent entre elles essentiellement par deux mécanismes :
 
=> L’interaction stéréoscopique entre les molécules membranaires complémentaires telles que les molécules d’adhérence (LFA1/ICAM1, VLA4/VCAM1…) et les molécules de co-stimulation (CD80/CD28, CD40/CD40L…) ;
=> La libération de médiateurs solubles comme les cytokines, les médiateurs lipidiques (principalement dérivés de l’acide arachidonique), les neuromédiateurs (Substance P, VIP…), mais aussi les protéines des systèmes d’activation plasmatique (protéines du complément, kinines…), les hormones stéroïdes…

• D’autres produits sont activés directement par le stimulus initial, et ce avant toute participation cellulaire.

1. Les cytokines

2. Les protéines de la phase aiguë

3. Les enzymes

=> La plupart des cellules inflammatoires (c’est particulièrement le privilège des phagocytes), mais aussi certaines cellules de structure, sécrètent diverses enzymes participant à l’inflammation.
=> Parmi ces enzymes, on distingue :

- les hydrolases acides : cathepsines D,B,L, phosphatase acide, arylsulfatase…
- les protéases neutres : collagénases, élastase, activateur du plasminogène, cathepsine G, tryptase, chymase, granzymes…
- la myéloperoxydase (spécifique des polynucléaires neutrophiles) : associée au peroxyde d’hydrogène (H2O2 généré par l’oxydase membranaire) et à des ions chlorides, elle induit un système particulièrement bactéricide, notamment par la formation d’acide hypochlorique.

4. Les systèmes d’activation plasmatique

=> Quatre grands systèmes d’activation plasmatique interviennent dans l’inflammation : le système contact, le complément, la coagulation et la fibrinolyse.
=> Ils représentent un moyen de défense immédiat de l’organisme avant toute mise en place d’une immunité spécifique.
=> Ils permettent l’augmentation de la perméabilité vasculaire, l’activation des cellules endothéliales, des neutrophiles et des monocytes.
=> Ils sont mis en jeu à la surface des cellules endothéliales lors d’un signal d’initiation de la réaction inflammatoire (tels la surface d’une cellule blessée, des éléments tissulaires détruits, la surface lipopolysaccharidique ou peptidoglycane d’une bactérie ou d’un parasite, des complexes immuns). Ils font intervenir un ou plusieurs des médiateurs suivants :

a) Le complément

b) Les facteurs de la coagulation

- Ils atteignent les espaces extravasculaires lors de l’exsudation plasmatique de la première phase de l’inflammation. Les substances coagulantes sont produites localement en plus grande quantité que les substances anticoagulantes et la coagulation a lieu.
- La prothrombine (facteur II) est activée par les voies intrinsèque (facteur de contact Hageman, kininogènes de haut poids moléculaire, prékallikréine, facteurs XI, IX, VIII, X et V) ou extrinsèque (thromboplastine tissulaire, facteurs VII, X et V de la coagulation) et transformée en thrombine (facteur IIa), enzyme protéolytique qui transforme le fibrinogène (facteur I) en fibrine.
- Cette réaction a souvent lieu à la surface des mono-macrophages et la déposition de fibrine dans les tissus est constante au cours de l’inflammation.
- La fibrine, en dehors de la coagulation, participe aux réactions inflammatoires en favorisant, par exemple, la phagocytose de bactéries encapsulées et en activant, avec la thrombine, les plaquettes. Elle est détruite par les enzymes lysosomiales des cellules phagocytaires et par la plasmine.

5. Les métabolites de l’acide arachidonique

6. Les amines biogènes ou amines vaso-actives

=> L’histamine contracte le muscle lisse bronchique et vasculaire, responsable d’une bronchoconstriction et d’une vasodilatation marquée, elle augmente la sécrétion de mucus, la perméabilité des cellules endothéliales et stimule les fibres nerveuses non adrénergiques non cholinergiques.
=> La sérotonine provient essentiellement des mastocytes et des plaquettes. Elle induit également une vasodilatation brutale et éphémère.

7. Les protéines granulaires des éosinophiles

8. Les neuropeptides

9. Les radicaux libres de l’oxygène

10. Le monoxyde d’azote

=> L’activation de NO-synthases (constitutive et inductible) conduit à la formation, à partir de l’acide aminé L-arginine, de l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote (NO).
=> C’est un puissant vasodilatateur capable de détruire des cellules en interférant avec les enzymes de la chaîne respiratoire et de se combiner aux radicaux libres de l’oxygène pour former des peroxynitrites très réactifs.