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Immunologie et génétique


 

Mastocytoses

• Les mastocytoses sont un groupe de maladies hétérogènes rares dont la caractéristique commune est l’accumulation anormale de mastocytes dans les tissus (moelle osseuse, le foie, la rate, les ganglions, le tube digestif et la peau). Son incidence est évaluée à 2 cas pour 300 000 patients/an. Plus récemment, Cohen (2014) estime sa prévalence à 1/10 000 au Danemark. Le sex-ratio est de 1. Elles sont le plus souvent de survenue sporadique et ne sont que très rarement familiales.

• Dans 2/3 des cas, les mastocytoses surviennent dans l’enfance, ce sont alors, le plus souvent, des formes cutanées isolées ; chez l’adulte jeune, les formes cutanées sont associées, dans 60-80% des cas, à des atteintes systémiques d’évolution chronique et indolentes ; l’atteinte chez des patients âgés (6ème décade) s’associe le plus souvent à une hémopathie maligne.

• Facteurs favorisant la dégranulation mastocytaire :

  • Variations thermiques marquées (bains chauds)
  • Exercice physique intense,
  • Traumatismes, émotions, stress,
  • Venins d’hyménoptères (abeille, guêpes),
  • Aliments histamino-libérateurs : alcool, blanc d’œuf, chocolat, fraises, ananas, fruits exotiques, crustacés, poissons tomates…
  • Médicaments histamino-libérateurs : quinolones, produits de contraste iodé, curares, morphiniques, vancomycine…
  • D’autres médicaments, de façon plus controversée : aspirine, AINS, bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

• Les manifestations cliniques sont dues à la libération, lors de l’activation non-IgE dépendante des mastocytes, des médiateurs mastocytaires préformés et néoformés, mais aussi au syndrome tumoral secondaire à l’accumulation tissulaire des mastocytes. Les symptômes sont très variables selon le type, allant des formes indolentes à expression paroxystique locale, jusqu’à des formes très agressives impliquant plusieurs organes.

=> Manifestations cutanées :

  • Paroxystiques : érythème prurigineux à type de flush pouvant être généralisé, durant entre 15-30 mn et plusieurs heures, de survenue spontanée ou provoquée par différents facteurs pouvant être associés à d’autres manifestations telles que céphalées, sensation ébrieuse, palpitations, hypotension, nausées-vomissements, syncope, dyspnée, choc…
  • Fixes : c’est le plus souvent l’urticaire pigmentaire avec le signe de Darier et les variantes maculopapuleuses ; atteintes papulo-nodulaires avec trois variétés : mastocytomes , xanthélasmoïdes et multinodulaires ; atteinte cutanée diffuse ; forme télangiectasique, apanage de l’adulte ; l’exceptionnel sarcome à mastocytes rapidement fatal.

=> Manifestations systémiques :
L’existence de manifestations systémiques telles que flush, choc, douleurs digestives… n’est pas nécessairement synonyme d’atteinte systémique qui est définie par une infiltration anormale et documentée de mastocytes dans les tissus extracutanés.

  • Osseuses : anomalies diffuses le plus souvent avec ostéoporose, fractures, tassement vertébraux
  • Digestives : douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements
  • Hépatiques : hépatomégalie, cholestase, cytolyse
  • Cardiovasculaires : palpitations, précordialgies, hypotension ou plus rarement hypertension, choc
  • Hématologiques, dues soit à une hémopathie associée, soit à la mastocytose elle-même : splénomégalie/hépatomégalie, atteinte ganglionnaire périphérique, anémie, hyperleucocytose, thrombopénie, syndromes myéloprolifératifs, syndrome myélodysplasique, leucémies aiguës, lymphomes malins non hodgkiniens…
  • Neuropsychiatriques : syndrome dépressif, troubles cognitifs, troubles de la mémoire.

• Classification et diagnostic :

Classification des formes de mastocytoses selon l’OMS

1. Mastocytoses cutanées

a. mastocytose maculo-papuleuse
b. mastocytose diffuse
c. mastocytome cutané isolé

2. Mastocytose systémique indolente (ISM)

a. mastocytose type smouldering (SSM)
b. mastocytose isolée sur biopsie médullaire

3. Mastocytose systémique avec syndrome hématologique associée non mastocytaire (SM- AHNMD)

a. Syndrome myéloprolifératif
b. Syndrome myélodysplasique

4. Mastocytose systémique agressive (ASM)

5. Leucémie à mastocytes (MCL) Leucémie mastocytaire aleucémique

6. Sarcome mastocytaire

7. Mastocytome extracutané

Critères diagnostiques histologiques des mastocytoses (2001)

Mastocytose cutanée :
Atteinte cutanée clinique (une des formes cliniques) avec biopsie montrant un infiltrat mastocytaire anormal

Mastocytose systémique :
Critères majeurs : infiltrat dense multifocal de mastocytes (> 15 mastocytes agrégés) détectés sur biopsie médullaire ou d’autres organes atteints
Critères mineurs :
a. Présence de plus de 25 % de cellules fusiformes dans les biopsies de moelle ou d’organes extracutanés atteints ou plus de 25 % de mastocytes atypiques de l’ensemble des mastocytes observés sur un étalement de moelle
b. Détection d’une mutation du codon 816 du gène cKIT dans la moelle ou les autres organes extracutanés analysés
c. Détection de mastocytes cKIT+ exprimant CD2 et/ou CD25
d. Tryptase sérique contrôlée > 20 ng/mL en dehors d’une autre hémopathie associée

Si un critère majeur et un critère mineur ou trois critères mineurs sont remplis, le diagnostic de mastocytose systémique est retenu (Valent, 2001)

 

Classification des mastocytoses systémiques en variants selon l’OMS

Abréviations/variants

Items OMS

Diagnostic

ISM (Ia)
SSM (Ib)
SM-AHNMD (II)
ASM (III)
MCL (IV)

MS indolente
MS smouldering
MS associée à une hémopathie
MS agressive
Leucémie

Pas de critère B ou C
Deux critères B minimum, pas de C
Autre maladie clonale hématologique associée
Infiltrat BOM > 5 %, au moins un critère C
Blastes > 10 % et/ou MC > 20 % sur fr

Critères diagnostiques B et C des mastocytoses systémiques

Signes B Infiltration mastocytaire sans dysfonction organique

Signes C Dysfonction organique avec traduction clinico-biologique

Défaillance d’organe

Importante infiltration mastocytaire :
infiltration > 30 % sur la BOM et taux de tryptase sérique > 200 ng/mL

 

 

Dysmyélopoïèse : hypercellularité médullaire avec perte de cellules lipidiques. Discrets signes de myélodysplasie ou de myéloprolifération, mais NFS normale ou discrètement altérée sans aggravation progressive

Atteinte médullaire avec PNN < 1 G/l et/ou Hb < 10 g/dL et/ou plaquettes< 100 G/l

Pancytopénie sévère et progressive : PNN < 0,5 G/l avec des infections récurrentes. Nécessité de transfusions

Plaquettes < 20 G/l avec syndrome hémorragique

Organomégalie : hépatomégalie palpable sans ascite ou autre signe d’altération des fonctions hépatiques et/ou adénopathies palpables ou adénomégalies à l’échographie ou au scanner et/ou splénomégalie sans hypersplénisme

Atteinte hépatique : hépatomégalie palpable avec ascite, perturbation du bilan hépatique et/ou hypertension portale

Atteinte splénique : splénomégalie palpable avec hypersplénisme Atteinte du tractus digestif : syndrome de malabsorption avec hypoalbuminémie et perte de poids Atteinte osseuse : ostéolyse et/ou ostéoporose sévère avec fractures pathologiques

Altération progressive des fonctions hépatiques, avec insuffisance hépatocellulaire jusqu’au coma

Traitement

En l’absence de traitement curatif, le traitement symptomatique vise à limiter les manifestations et à réduire l’infiltration tissulaire. Il doit s’accompagner du respect de précautions générales visant à éviter les situations à risque de dégranulation mastocytaire.